Исследование роли ферментов PARP1 и PARP2 в восстановлении ДНК открывает новые горизонты для терапии заболеваний

Ученые выяснили роль ферментов близнецов в восстановлении ДНК после повреждений Ученые установили что фермент PARP2 точнее своего старшего брата PARP1 сигнализирует о разрывах в ДНК Полученные данные позволяют лучше понять как восстанавливается ДНК после повреждений и будут полезны при разработке препаратов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний поскольку некоторые существующие лекарства нацелены именно на ферменты PARP Результаты исследования поддержанного грантом Российского научного фонда РНФ опубликованы в журнале Nucleic Acids Research При воздействии различных факторов например активных форм кислорода ультрафиолета радиации и токсичных веществ в молекулах ДНК могут возникать повреждения в том числе разрывы Иногда они приводят к гибели клетки или к ее перерождению в раковую Однако существуют сложные системы восстановления репарации ДНК в которых задействовано множество ферментов Одни из них PARP1 и PARP2 распознают разрывы ДНК и синтезируют отрицательно заряженный полимер поли АДФ рибозу который привлекает белковые комплексы непосредственно восстанавливающие ДНК ЧИТАТЬ ПОЛНУЮ ВЕРСИЮ oncologyru

Ученые Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН выяснили что фермент PARP2 точнее своего старшего брата PARP1 сигнализирует о разрывах в ДНК Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда При воздействии ультрафиолета радиации активных форм кислорода или токсичных веществ в молекулах ДНК возникают повреждения в том числе разрывы Иногда они приводят к гибели клетки или к ее перерождению в раковую Однако существуют сложные системы восстановления репарации ДНК в которых задействовано множество ферментов Одни из них PARP1 и PARP2 распознают разрывы ДНК и синтезируют отрицательно заряженный полимер поли АДФ рибозу который привлекает белковые комплексы непосредственно восстанавливающие ДНК Кроме того PARP1 и PARP2 совместно с белком HPF1 участвуют в модификации гистонов белков обеспечивающих плотную и компактную укладку ДНК в ядре Образуя с HPF1 совместный активный центр ферменты присоединяют к гистонам поли АДФ рибозу которая приводит к разрыхлению структуры нуклеосом комплексов ДНК с гистонами Это в свою очередь позволяет участвующим в репарации ферментам приблизиться к месту повреждения ДНК Хотя общие закономерности этого процесса были известны не было понятно насколько специфичный сигнал о повреждении создают PARP1 и PARP2 и зачем клеткам нужны два таких похожих фермента Исследователи создали модель нуклеосомы комплекса ДНК с гистонами и внесли в нее контролируемые повреждения Затем они сравнили активность PARP1 и PARP2 в присутствии белка HPF1 участвующего в модификации гистонов Результаты показали что ферменты действуют совершенно по разному PARP1 в основном модифицирует сам себя создавая длинные цепи поли АДФ рибозы и распространяя общий сигнал тревоги о повреждении PARP2 модифицировал гистоны эффективнее и точнее он создавал более прицельный сигнал о повреждении взаимодействуя преимущественно с белками находящимися в непосредственной близости к разрыву Таким образом PARP1 создает общий сигнал SОS информирующий клетку о проблеме а PARP2 работает как высокоточный инструмент отвечающий за более специфичную настройку систем репарации в месте разрыва ДНК Полученные данные позволяют лучше понять как восстанавливается ДНК после повреждений и будут полезны при разработке препаратов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний поскольку некоторые существующие лекарства нацелены именно на ферменты PARP Ферменты PARP1 и PARP2 представляют собой мишени для некоторых противоопухолевых препаратов Хотя препараты ингибиторы этих ферментов применяются в клинической практике уже больше десяти лет механизмы возникновения побочных эффектов или развития устойчивости к этим лекарствам до конца не ясны Зная функциональные различия между изучаемыми ферментами можно будет создавать более эффективные препараты для терапии онкологических и нейродегенеративных заболеваний рассказывает руководитель проекта поддержанного грантом РНФ Ольга Лаврик доктор химических наук академик РАН профессор заведующая лабораторией биоорганической химии ферментов ИХБФМ СО РАН Результаты опубликованы в Nucleic Acids Research Подробнее в материале InScience новостинауки РНФ биология